Cilostazol là một dẫn xuất quinolinon dùng để làm dịu triệu chứng tập tễnh cách hồi (intermittent claudication) cho những người có bệnh mạch ngoại biên. Tác dụng chính là làm giãn động mạch cung cấp máu cho chân và làm giảm kết tụ tiểu cầu.

                                                   

1. Tác dụng dược lý - Cơ chế tác dụng

- Cilostazol (Zilamac 50) và các chất chuyển hóa của nó có tác dụng ức chế chọn lọc hoạt tính của phosphodiesterase typ 3 (PDE-3), là enzym giáng hóa AMP vòng (AMPv), do đó làm tăng AMPv. Sự tăng AMPv dẫn đến làm tăng hoạt tính của proteinkinase A (PKA) trong tiểu cầu, làm ức chế sự kết tụ tiểu cầu. PKA còn có tác dụng ngăn cản hoạt hóa enzym myosin kinase chuỗi nhẹ (myosin light-chain kinase) là enzym có vai trò quan trọng trong co thắt tế bào cơ trơn thành mạch, vì vậy làm giãn mạch. Tuy nhiên tác dụng giãn mạch trên hệ mạch không đồng đều: trên hệ mạch đùi tác dụng mạnh nhất; tác dụng kém hơn trên hệ mach sống, mạch cảnh và mạch mạc treo; động mạch thận không đáp ứng với cilostazol. Nhịp tim có thể tăng từ 5 đến 7 nhịp/phút với liều 50 - 100mg x 2 lần/ngày.

- Cilostazol (Zilamac 50) được dùng điều trị chứng đi tập tễnh cách hồi với liều 2 viên 50mg (100mg) x 2 lần một ngày. Hiệu quả chỉ thấy rõ sau 3 tháng dùng thuốc liên tục với sự tăng khoảng cách đi bộ không đau tới 50%.

- Cilostazol (Zilamac 50) ức chế có hồi phục sự kết tụ tiểu cầu do thrombin, ADP, collagen, acid arachidonic, adrenalin.

- Cilostazol (Zilamac 50) uống với liều 2 viên 50mg (100mg) x 2 lần/ ngày trong 12 tuần có tác dụng làm hạ triglycerid 29,3 mg/dL (15%) và làm tăng HDL-cholesterol 4,0 mg/dL (10%) so với placebo.

2. Dược động học

2.1. Hấp thu

Cilostazol (Zilamac 50) được hấp thu qua đường uống. Sinh khả dụng tuyệt đối chưa biết rõ. Thức ăn có nhiều mỡ làm tăng hấp thu, tăng nồng độ tối đa trong máu (Cmax) tới 90%, và tăng diện tích dưới đường biểu diễn (AUC) tới 25%.

2.2. Phân phối

Cilostazol (Zilamac 50) gắn vào protein huyết tương tới 95 - 98 %, chủ yếu là với albumin. Tỷ lệ phần trăm gắn của chất chuyển hóa còn hoạt tính 3,4-dehydro-cilostazol là 97,4% và của chất chuyển hóa 4'- trans-hydroxy-cilostazol là 66%. Tổn thương nhẹ của gan không ảnh hưởng tới sự gắn này.Trên người có tổn thương thận, phần cilostazol tự do cao hơn người bình thường tình nguyện là 27%. Một số thuốc như erythromycin, quinidin, warfarin và omeprazol tranh chấp đẩy cilostazol gắn vào protein huyết tương ra dạng tự do là không có ý nghĩa lâm sàng.

2.3. Chuyển hóa và thải trừ

- Cilostazol (Zilamac 50) bị chuyển hóa rất nhiều bởi các enzym cytochrom P-450 của gan, chủ yếu là  typ 3A4 và ít hơn là typ 2C19. Các chất chuyển hóa bị thải trừ phần lớn qua thận. Hai chất chuyển hóa chính vẫn còn hoạt tính là 3,4-dehydro-cilostazol (mạnh hơn cilostazol 4 - 7 lần) và 4'- trans-hydroxy-cilostazol ( hoạt tính bằng 1/5 cilostazol). Hiện vẫn chưa rõ enzym nào chịu trách nhiệm chuyển hóa 3,4-dehydro-cilostazol, chất chuyển hóa có hoạt tính mạnh nhất.

- Trong thực nghiệm, sau khi cho uống 2 viên cilostazol (Zilamac 50) có đánh dấu phóng xạ, thấy trong huyết tương có 56% là cilostazol, 15% là  3,4-dehydro-cilostazol và 4% là 4'-trans-hydroxy-cilostazol. Không đo được cilostazol tự do trong nước tiểu.

- Đường thải trừ chính là qua chuyển hóa, sau đó các chất chuyển hóa được thải qua nước tiểu (74%), qua phân (20%). Khoảng 30% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng  4'-trans-hydroxy-cilostazol, không chất chuyển hóa nào bị thải trừ vượt quá 5%. Chưa thấy chất nào gây cảm ứng enzym chuyển hóa của microsom gan với cilostazol.

- Cilostazol (Zilamac 50) và các chất chuyển hóa còn hoạt tính có thời gian bán thải khoảng 11- 13 giờ, đạt mức ổn định trong máu sau vài ngày. Dược động học của thuốc và các chất chuyển hóa ở người bình thường mạnh khỏe và người có chứng đi tập tễnh cách hồi do bệnh động mạch ngoại biên là tương tự nhau.

2.4. Các trường hợp đặc biệt

- Tuổi và giới: Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa trọng lượng cơ thể, tuổi và giới về hiệu lực của thuốc cho tới tuổi 80.

- Người hút thuốc sẽ giảm sự phơi nhiễm với cilostazol tới 20%.

- Tổn thương gan: Động học của thuốc ở người có tổn thương gan nhẹ vẫn tương tự như người khỏe mạnh bình thường.

- Người có tổn thương gan trung bình và nặng còn chưa được nghiên cứu.

- Tổn thương thận: Người có tổn thương thận mức độ nhẹ và trung bình có kêt quả dược động học tương tự người bình thường. Người có tổn thương thận nặng làm tăng mức chất chuyển hóa trong máu và làm thay đổi sự gắn thuốc cùng các chất chuyển hóa vào protein huyết tương, Tuy nhiên, tác dụng dược lý của thuốc ít thay đổi.

3. Chỉ định lâm sàng

3.1. Chứng đi tập tễnh cách hồi : Điều trị triệu chứng đau cách hồi ở chân (cải thiện khoảng cách và tốc độ đi lại). Liều điển hình là 2 viên Zilamac 50mg (100mg) x 2 lần/ngày. Hiệu quả thấy rõ sau 3 tháng dùng thuốc liên tục, cải thiện được khoảng cách đi bộ không đau tới 50 %.

Hội các bác sĩ lồng ngực Mỹ (ACCP) khuyên sử dụng ở bệnh nhân đau cách hồi không đáp ứng với các biện pháp bảo toàn (thay đổi yếu tố nguy cơ, tập luyện) và người không thể phẫu thuật hoặc can thiệp bằng ống thông. Không khuyến cáo sử dụng trên bệnh nhân ít bất hoạt hơn do chi phí cao và hiệu quả hạn chế trên khoảng cách đi lại.

- Chưa đánh giá được trên bệnh nhân đau chân khi đi bộ tiến triển nhanh, đau chân khi nghỉ, loét thiếu máu cục bộ ở chân hoặc hoại tử.

- Tác động lâu dài của cilostazol tránh được tàn phế và nhập viện chưa được sáng tỏ.

3.2. Các biến chứng huyết khối do nong mạch vành:

-Dùng phối hợp với các tác nhân chống kết tập tiểu cầu khác (ví dụ, aspirin, clopidogrel) nhằm ngăn huyết khối và tái hẹp sau khi nong mạch vành.

-ACCP khuyến cáo dùng liệu pháp kháng tiểu cầu kép với clopidogrel và aspirin hơn là điều trị phối hợp với aspirin và ticlodipin hay cilostazol ở bệnh nhân đặt stent.

3.3. Cilostazol (Zilamac 50) còn được dùng cho điều trị xơ vữa mạch nội sọ và dự phòng đột quỵ thứ phát cũng với liều lượng như trên.

4. Liều lượng và cách dùng

- Liều khuyến cáo là 2 viên Zilamac 50mg (100mg) x 2 lần/ngày. Uống trước bữa ăn nửa giờ hoặc sau ăn 2 giờ. Liều 1 viên Zilamac 50mg x 2 lần/ngày khi dùng cùng với các thuốc ức chế CYP 3A4 (ketoconazol, erythromycin...), hoặc CYP 2C19 (omeprazol).

- Người bệnh có thể đáp ứng với thuốc sau 2 đến 4 tuần điều trị, tuy nhiên nên uống thuốc đến 12 tuần để đạt hiệu quả có lợi.

5. Chống chỉ định

- Cilostazol (Zilamac 50) là chất ức chế phosphodiesterase 3 (PDE-3). Vì một số thuốc cũng có tác dụng dược lý này đã làm tăng tỷ lệ tử vong so với placebo trên bệnh nhân bị suy tim xung huyết độ III-IV, cho nên không được dùng cilostazol cho bệnh nhân suy tim xung huyết ở bất kỳ mức độ nào.

- Không dùng cho người có rối loạn đông máu hay bệnh lý chảy máu như chảy máu do loét dạ dày, chảy máu não, do cilostazol ức chế kết tụ tiểu cầu.

6. Tác dụng không mong muốn

- Các tác dụng không mong muốn xảy ra khoảng 2%, thường gặp là: rức đầu, đau bụng, tiêu chảy, phân không bình thường, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, sốt, chảy mũi, buồn nôn, ứ dịch, chóng mặt,nhịp tim nhanh, đau thắt ngực, phù bàn tay/chân, nhiễm khuẩn đường tiết niệu, chuột rút.

7.  Thận trọng

- Phản ứng có hại về máu: hiếm gặp giảm tiểu cầu hoặc giảm bạch cầu tiến triển đến mất bạch cầu hạt khi dùng cilostazol (Zilamac 50) kéo dài. Tuy nhiên, chứng mất bạch cầu hạt sẽ hồi phục khi dừng thuốc.

- Chưa thể xác định được có hiệp đồng cộng khi dùng cùng lúc cilostazol và clopidogrel trên thời gian chảy máu, vì vậy cần kiểm tra theo dõi định kỳ thời gian chảy máu trong khi dùng thuốc phối hợp.

- Với các thuốc kháng tiểu cầu khác: cilostazol (Zilamac 50) ức chế có hồi phục kết tụ tiểu cầu sau 96 giờ ngừng thuốc, vì thế cần thận trọng khi phải dùng cùng với các thuốc kháng tiểu cầu hoặc dùng cho người bệnh có chứng giảm tiểu cầu.

- Độc tính tim mạch: Thực nghiệm trên chó cho uống với liều 30 mg/kg ngày trong 52 tuần, hoặc 150 mg/kg/ngày trong 13 tuần đã gây ra các tổn thương tim mạch như xuất huyết nội mạc tim, lắng đọng hemosiderin và xơ hóa tâm thất trái, xuất huyết thành tâm nhĩ phải, xuất huyết và hoại tử cơ trơn thành mạch vành. Ở liều thấp nhất gây ra tổn thương tim mạch trong nghiên cứu kéo dài 52 tuần trên chó, nồng độ huyết tương dưới đường biểu diễn (AUC) của cilostazol tự do đã thấp hơn nồng độ thuốc trong huyết tương của người dùng với liều khuyến cáo tối đa ( 100 mg x 2 lần / ngày ).

- Những tổn thương tương tự cũng đã thấy trên chó khi cho dùng các thuốc làm tăng co bóp tim (thuốc trợ tim) khác, loại ức chế PDE-3.

- Không thấy tổn thương trên chuột cống sau 5 hoặc 13 tuần cho uống cilostazol (Zilamac 50) với liều trên 1.500 mg/kg/ngày, là liều gấp 1,5 - 5 lần liều tối đa khuyến cáo trên người.

- Trên khỉ cũng không thấy tổn thương tim mạch khi cho uống với liều tới 1800 mg/kg/ngày trong 13 tuần.

- Độc tính gây ung thư: Cho chuột cống 500 mg/kg/ngày hoặc chuột nhắt 1.000 mg/kg/ngày liên tục tới 104 tuần, không thấy tiềm năng gây ung thư.

7. Tương tác thuốc

- Cilostazol (Zilamac 50) bị chuyển hóa rất nhiều bởi CYP 3A4 và CYP 2C19, vì vậy thuốc ức chế CYP 3A4 như itraconazol, erythromycin, ketoconazol và diltiazem sẽ có tương tác  với nhau: Một thử nghiệm cho uống ketoconazol 400 mg một ngày trước, sau đó cho uống phối hợp ketoconazol 400 mg và cilostazol 100 mg đã làm tăng Cmax của cilostazol trong huyết tương lên 93% và AUC lên 117 %. Cần giảm liều cilostazol khi dùng cùng với các thuốc ức chế CYP 3A4 hoặc CYP 2C19.

- Nhiều nghiên cứu lâm sàng cho dùng phối hợp cilostazol và aspirin đã được tiến hành, trong đó liều aspirin thường dùng là 75-81 mg / ngày trong 137 ngày (107 bệnh nhân), hoặc 135 mg / ngày trong 54 ngày (85 bệnh nhân) đều không thấy tăng tác dụng chảy máu ở bệnh nhân dùng cilostazol và aspirin so với nhóm dùng placebo và các liều aspirin tương đương.

- Clopidogrel không làm tăng có ý nghĩa nồng độ ổn định của cilostazol trong huyết tương.

- Nước ép quả nho có tác dụng ức chế CYP 3A4 làm tăng nồng độ tối đa của cilostazol trong huyết tương (Cmax) khoảng 50%, nhưng không ảnh hưởng đến diện tích dưới đường biểu diễn (AUC) của thuốc.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH

            1. MedlinePlus. US National Library of Medicine. 2010.

            2. NDA 20-863/S-021. Pletal (cilostazol) tablets.2007.

            3. O'Donnell et al. J Vasc Surg.2009, 49:1226-34.

            4. Otsuka Pharmaceuticals. Cilostazol. Summary of Product

                Characteristics. 2002.

            5. Woo SK et al. Clin Pharmacol Ther. 2002, 71: 246-52.

 

            Hà Nội, ngày 28 tháng 7 năm 2016

            GS.TS. Đào Văn Phan

            Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Dược Lý

            Trường ĐHY HN.